เหตุการณ์ที่เปลี่ยนแปลงหรือทำให้ไม่สบายใจในชีวิต เช่น การสูญเสีย การล้มละลาย การหย่าร้าง การเจ็บป่วยที่ยืดเยื้อ การย้ายบ้าน การเปลี่ยนงาน การเกษียณอายุ ความซ้ำซ้อน และความกังวลทางการเงิน ล้วนเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดภาวะซึมเศร้า ปัจจัยทางสรีรวิทยาเหล่านี้อาจรวมกับความบกพร่องทางพันธุกรรมเพื่อเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ ซึมเศร้า แต่การวิจัยยังหาข้อสรุปไม่ได้ เหตุการณ์ในชีวิตที่ไม่พึงประสงค์อาจกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรมเสพติด เช่น โรคพิษสุราเรื้อรัง ซึ่งอาจเป็นสาเหตุหรือทำให้ภาวะซึมเศร้าแย่ลง